Dans l'ombre, en lisière de la société humaine, vivent les Anormaux, des êtres étranges aux capacités hors du commun. Craints pour leurs pouvoirs et leur aspect difforme, ces créatures sont traquées par la Cabale, une organisation secrète visant à l’éradication de ces monstres légendaires. Heureusement pour les Anormaux, le Docteur Helen Magnus, spécialiste en cryptozoologie et xénobiologie, a décidé de s’opposer aux machinations de la Cabale.
Pour cela, elle dirige le réseau Sanctuary, qui regroupe de nombreux sanctuaires répartis à la surface du globe. Les Anormaux peuvent trouver asile dans ces lieux d’accueil, protégés par Magnus et son équipe atypique : Ashley, la fille de Magnus ; Will Zimmerman, son protégé ; le lycanthrope Henry Foss ; et le garde du corps d’Helen, un gigantesque homme préhistorique surnommé Bigfoot, qui assiste le groupe dans ses missions sur le terrain.