Dans la famille Pritchett, on ne fait jamais rien comme tout le monde : le patriarche, Jay, est remarié à une latina exubérante de 25 ans sa cadette, dont il élève le fils précoce, Manny. Claire, la fille stressée de Jay, a quant à elle trois enfants avec son époux, le maladroit Phil : Haley, une adolescente superficielle, Alex, plus studieuse, et enfin Luke, le petit dernier, pas très vif d’esprit.
En parallèle, Mitchell, l’autre enfant de Jay, a révélé à tous son homosexualité, et il vit désormais en couple avec le flamboyant Cameron ; ensemble, ils élèvent la petite Lily, une fillette originaire du Vietnam adoptée par le duo. Entre tous ces personnages existent des liens inébranlables qui font du quotidien des Pritchett une tornade d’humour, de quiproquos, et d’incidents malencontreux.